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对多发性骨髓瘤患者进行单细胞分析后,显示出肿瘤异质性、细胞演变和治疗抗性(插图由魏茨曼科学研究所提供)



骨髓是填充在骨骼中心的柔软的造血组织,骨髓中一个异常浆细胞的迅速繁殖就会引发多发性骨髓瘤。


多发性骨髓瘤是一种危险的癌症,在一种白细胞内生成,健康的白细胞可以产生抗体,发现并攻击细菌,帮助人体抵抗感染。


多发性骨髓瘤会导致癌细胞在骨髓内积聚,将健康血细胞挤出骨髓。癌细胞不会产生抗体,反而会产生异常蛋白,引发并发症。医生了解这一现象,但对浆细胞不受控制的原因并不了解。


如果患者没有显示任何多发性骨髓瘤的体征或症状,就不必进行诊治。而像多见于胸痛或脊椎痛的骨痛、恶心、便秘、食欲不振、精神错乱、易感染、疲劳、消瘦、腿部无力或麻木以及过度口渴等症状,则需要通过药物治疗控制病情发展。


正常细胞会发育然后死亡,而癌细胞会持续增加,并逐渐阻碍健康细胞的产生,骨髓瘤细胞会将健康白细胞和红细胞挤出骨髓,患者很容易感到疲劳,无法抵抗感染。骨髓瘤细胞会持续产生像健康浆细胞一样的抗体,但癌细胞产生的是人体无法使用的异常抗体。相反,异常抗体(单克隆蛋白质)在体内逐渐增多,肾脏和骨骼会因此受到伤害(甚至增加骨折的风险),也可能引发不同类型的器官衰竭甚至死亡。


破解癌细胞的“草图”——即描绘出癌细胞不受控制扩散的特定路径——将会让人们更有效率的与癌症作斗争。


以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的科学家们联合本国血液肿瘤科医生们对早期阶段的骨髓瘤、新确诊为多发性骨髓瘤病例以及治疗后复发的病例成功创建了详细档案,这些详细的资料未来将有助于精确诊断与治疗该疾病。


多发性骨髓瘤是血癌中第二大常见癌症。经过多年的研究与发展,尽管使用新的免疫疗法可以改善患者病情,但许多患者恢复不佳,病情复发。


诊断骨髓瘤的主要障碍是患者的病情各不相同,现有的血液检测不能对早期疾病进行辨别,也无法对哪些患者接受哪种治疗方法进行分类,例如:患者的常规血检表现了一些早期和癌症前阶段的特点,需要密切“观察等待”。但是,每年有1%的患者输在这场“俄罗斯轮盘”赌局中,发展成完全性骨髓瘤。


直到现在,还没有办法辨别哪些会发展成完全性疾病,哪些不会继续发展。


获得博士学位的Guy Ledergor医生和来自魏茨曼科学研究所免疫系的Ido Amit教授小组的Assaf Weiner博士认为,该团队研发的高灵敏度方法——单细胞RNA测序——可能会有了解多发性骨髓瘤的构成的新方法,开发出新的更加高效的方法来诊断和治疗该破坏性疾病。


他们这种灵敏度方法已经在全球首次使用,最近在著名期刊Nature Medicine上发表,希望能够帮助以色列诊断并治疗多发性骨髓瘤,以达到国际技术前沿。


团队与来自生物调节与计算机科学和应用数学部门的Amos Tanay教授和研究所临床实践计划的Gabi Barbash教授共同合作,在全国范围内展开了工作,招募以色列所有的血液肿瘤科室。

这种新方法是对患者血液或骨髓中数千个细胞的RNA进行测序,使得捕获在每个细胞活跃的特定基因程序成为可能。为了解骨髓癌的草图,科学家首先通过对接受过髋骨置换术的健康人体内的数万个细胞进行测序,生成了正常浆细胞的高分辨率模型。


他们将接受过髋骨置换术的健康人作为对照组,每个对照组患者以及患者之间的浆细胞都非常相似,基本上展示出了正常浆细胞单一的常见的草图。将正常的细胞草图与患者的草图对比表明,骨髓瘤癌细胞的草图非常具有异质性,每名患者的草图皆不相同,某些患者的草图会展示出多种肿瘤克隆,也就是说,这名患者体内会有不止一种细胞草图。

该研究小组表明,在非常早期(癌症前)阶段,甚至有可能识别出血液中极少数恶性细胞。这就要求依据每位患者的“个性化”疾病,实施更加精准的诊断,进行明智的治疗选择,因此,我们以后有机会取代目前骨髓活检痛苦的方式,使用血检对患者情况进行跟踪和检查。


这种方式将帮助多发性骨髓瘤患者更早地接受更加精准的治疗,也可以防止化疗后复发。


Barbash称他们的发现仅仅是将单细胞RNA测序技术应用到临床基因组研究的开始。“我们现在正在发展医院的研究人员与基础研究科学家们之间类似的合作,以促进其它疾病的诊断和治疗。”


Barbash还说,迄今为止,单细胞基因组分析只在一小部分研究实验室内进行。


Amit补充说,“我们正在不断突破这项技术,使其成为主要的临床发现和诊断工具。这种跟踪方法对诊断癌症早期阶段和后化疗复发时的许多恶性肿瘤的早期症状有用,希望成为个性化方法的一部分。这项技术还可以根据每名患者病情的各阶段的细胞的信息做出判断。这些信息可以生成治疗癌细胞的目标方案。”


研究员们利用机器学习方法,从数万个细胞中自动辨别出恶性细胞。“我们正在步入测算大数据和利用机器学习方法的时代,能够让临床医生对多发性骨髓瘤等严重疾病有新的见解和认识,”Weiner说道。


Ledergor总结道,“以后,医生能够实时跟踪患者疾病,甚至在症状出现之前,根据每位患者的情况有针对性地进行诊治。”





本文摘自网络,Kingsway中以天使汇翻译

文:Judy Siegel-Itzkovich

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